Этиология и патогенез врожденной патологии у человека до настоящего времени остаются неясными. Известно, что антенатальная заболеваемость и смертность достигают огромных цифр, которые особенно высоки на самых ранних стадиях развития эмбриона. По данным Stockard, 25% человеческих зародышей вообще погибают в связи с наличием патологии, несовместимой с жизнью.

В онтогенезе каждого человека неизменно повторяется унаследованный от предков процесс развития сложного организма из оплодотворенной яйцевой клетки. Последовательность и характер огромного количества биохимических реакций, лежащих в основе развития многоклеточного организма, закодированы в наследственном аппарате половых клеток и передаются зиготе.

Для реализации четкой последовательности процессов онтогенеза необходимы соответствующие условия внешней и внутренней сред, в которых развивается эмбрион. Малейшее отклонение от необходимых для нормального развития зародыша условий способно повлиять на него и направить ход развития по неправильному руслу.

Воздействие неблагоприятного фактора в течение короткого периода времени и своевременное его устранение может не нарушить нормального развития зародыша. Напротив, более длительное и выраженное по степени действие тератогенного фактора приводит к необратимым изменениям. При этом нарушение одного из звеньев нормального хода онтогенеза может повлечь за собой все более значительные отклонения от нормы, в результате чего зародыш погибает в начале своего развития. Следствием такой внутриутробной гибели зародышей являются спонтанные аборты (25% человеческого рода). Когда же тератогенный фактор не привел к гибели зародыша, а лишь нарушил в какой-то степени ход его нормального развития — формируется порок развития органа или системы. В свою очередь, он может быть совместимым или несовместимым с дальнейшей жизнью.

Врожденную патологию, в зависимости от природы и времени возникновения, принято делить на наследственную, передающуюся генетическим аппаратом, и ненаследственную, обусловленную воздействием тератогенных факторов на различных стадиях развития зародыша. Наследственная и ненаследственная врожденная патология глубоко отличаются друг от друга.

Возникновение наследственной врожденной патологии относится к периоду созревания половых клеток родителей и связано с рядом предыдущих поколений. Кроме того, наследственные аномалии — это результат мутаций, т. е. изменений хромосомного наследственного аппарата. Эти аномалии практически необратимы.

Несмотря на различие между наследственными и ненаследственными аномалиями, патогенез их следует рассматривать вместе, так как они внешне неотличимы друг от друга. Ненаследственные (фенотипические) пороки развития копируют наследственные (генотипические), и поэтому были названы Goldschmidt «фенокопиями» мутаций (П. Г Светлов 1962).

Давно известен тот факт, что одинаковые повреждения могут быть вызваны действием совершенно различных неблагоприятных факторов. Это зависит от того, что в процессе онтогенеза организм проходит через так называемые критические периоды, в течение которых совершаются процессы детерминации последующих этапов развития. В момент критического периода клетки организма находятся в состоянии самой высокой чувствительности. Естественно, что воздействие любого внешнего агента в этот период приводит к повреждению зачатков.

В связи с тем, что различные органы и системы проходят критические периоды неодновременно, повреждаются те или иные зачатки и возникают определенные (локализованные) пороки развития. Ученым удалось установить, что в онтогенезе человека имеются два критических для жизни эмбриона периода — 1-я неделя и 5—8-я недели внутриутробного развития. Воздействие повреждающего фактора в эти периоды приводит к развитию максимального числа аномалий (и в первую очередь к гибели зародыша).

Критические периоды развития отдельных органов приходятся на 3—5-ю недели развития зародыша человека. В этот период наряду со смертностью можно ожидать развития локальных пороков (П. Г. Светлов).

Из сказанного ясно, что в ранние сроки беременности существует наибольшая опасность для жизни плода. В связи с этим приобретает особую важность проблема охраны раннего антенатального периода развития. Нарушения нормального развития зародыша могут быть вызваны целым рядом причин, которые условно делят на экзогенные и эндогенные.

ЭКЗОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

К экзогенным причинам относятся физические, химические, биологические и психические факторы.

Механическое воздействие в виде повышенного давления на развивающейся плод может привести к нарушению питания его тканей и вызвать тератогенный эффект. При олигогидрамнии уменьшаются защитные свойства околоплодной жидкости и увеличивается опасность внешнего воздействия. Длительное давление на эмбрион может существовать при многоплодной беременности, а также при пороках развития матки и ее опухолях (фибромиомах) и сужении таза. Известно, что средняя частота уродств плода повышается при фибромиомах матки (К. Н. Удалова—7,2;%). Г. И. Турнер считал, что причиной целого ряда пороков (косолапость, вальгусное искривление голени и др.) является давление матки на плод. Однако исследования последних лет показывают, что роль механического воздействия в возникновении пороков развития человека невелика.

Термическое влияние. В эксперименте на животных установлено, что повышение температуры тела матери приводит к гибели или уродству плода. В патологии человека тератогенный эффект повышенной температуры матери изучен недостаточно.

Влияние ионизирующих излучений. Очень высокую тератогенную активность имеют ионизирующие излучения. Существует обширная литература о тератогенном влиянии ядерного излучения на плод человека (трагедия Хиросимы и Нагасаки). По данным Morphy, из 1.13 детей, родившихся у 106 матерей, получивших облучение лучами Рентгена, у 38 были пороки развития, причем 20 детей страдали микроцефалией. Ионизирующие воздействия приводят к прямому повреждению развивающегося плода, а также вызывают хромосомные аберрации в материнском организме, в свою очередь приводящие к возникновению уродств. В эксперименте на животных облучением получены всевозможные комбинации пороков. Наибольшей чувствительностью к воздействию ионизирующих излучений эмбрион человека обладает между второй и шестой неделей развития, т. е. в стадиях имплантации и плацентации.

Химические факторы. Влияние кислородной недостаточности и связанное с ней ухудшение питания плода описаны давно. Так, Ingalls писал о том, что в Кордильерах частота врожденных пороков сердца значительно выше, чем среди населения равнин. Известно, что почти все виды пороков развития можно получить в эксперименте путем аноксии плода. Действие химических веществ хорошо изучено в опытах на животных. Воздействием алкоголя, сернокислого эзерина, сульфамидов, солей таллия можно получить различные комбинации пороков развития.

Роль недостаточного питания отмечена рядом авторов. Имеются сведения о том, что неполноценное питание матери и недостаток витаминов во время критических периодов развития эмбриона вызывают уродства. Ивановский в 1920 годах при голоде отметил увеличение числа уродств. Warkany путем устранения лактофлавина у беременных крыс достигал возникновения синдактилии.

Влияние эндокринных расстройств. Тератогенное действие гормональных дискорреляций также общеизвестно. Повреждающее действие гормонов доказано в эксперименте. Так, инъекции инсулина в куриное яйцо перед инкубацией вызывают различные пороки развития опорно-двигательного аппарата (И. А. Капитанаки, 1964; Duraiswami, 1956). Известно, что при диабете беременность в 25—60% случаев оканчивается гибелью плода, и в 6,3% рождаются дети с пороками развития. С введением инсулинотерапии процент пороков развития сократился до 0,9—1,0.

Кроме вышеописанных химических факторов, большое значение в возникновении уродств имеют так называемые тератогенные яды, которые, попадая в организм матери или плода, вызывают возникновение уродств. Сюда относятся дезоксиданты, антиметаболиты для витаминов и гормонов и ряд других веществ (талидомид, тетрациклин и пр.).

Биологические факторы. К биологическим тератогенным факторам относятся вирусы, бактерии и их токсины, а также простейшие. Еще в 1941 году Gregg во время эпидемии коревой краснухи среди взрослого населения заметил связь перенесенного матерью во время беременности заболевания с тяжелыми пороками развития у плода (врожденные пороки сердца, катаракты, микрофтальмия). Такие же данные были получены относительно эпидемического паротита (пороки развития скелета, микроцефалия и пр.), кори и других инфекционных заболеваний.

Что касается таких распространенных заболеваний, как эпидемический грипп, то они скорее приводят к гибели зародыша на ранних стадиях, чем к возникновению локальных уродств. Установлено, что число мертворожденных детей у болевших гриппом матерей было больше, чем у не болевших.

Из микроорганизмов, проникающих сквозь плаценту и вызывающих заболевание плода, следует отметить возбудителей сифилиса, листериоза и бруцеллеза. Тератогенное влияние сифилиса оценивается различно. Одни исследователи считают, что все врожденные уродства не генетического происхождения зависят от сифилиса (Takala, 1958). Другие авторы допускают возможность тератогенного влияния этого заболевания, а третьи, напротив, считают, что сифилис вызывает пороки развития в исключительных случаях. Листериоз является причиной 2% всех случаев антенатальной смерти, а в ряде случаев вызывает рахишизис, менингомиелоцеле и гидроцефалию.

Тератогенное влияние простейших изучено в настоящее время недостаточно. Известно только, что наибольшим тератогенным влиянием из всех простейших обладают токсоплазмы. Среди экзогенных причин уродств токсоплазмоз занимает первое место. Около 50% пороков развития центральной нервной системы вызывается латентным токсоплазмозом матери (Г. А. Орлов, Г. И. Головацкая, 1958).

Психические факторы. Роль психических факторов в возникновении уродств до настоящего времени остается неясной. Однако гиперадреналинемия, возникающая в момент психической травмы, может вызвать нарушение плацентарного кровообращения, что, в свою очередь, может вызвать повреждение эмбриона.

ЭНДОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

Генетические факторы. В основе наследственных заболеваний лежат мутации, т. е. необратимые изменения хромосом или генов, передающиеся потомкам. В последние годы установлено, что мутация представляет собой изменение химического состава диоксирибонуклеопротеидов в хромосомах. Такие мутации могут быть вызваны физическими и химическими реагентами.

Некоторые пороки развития наследуются по доминантному, другие — по рецессивному признаку. По доминантному признаку передаются брахи-, полии синдактилия, хондродистрофия, множественные экзостозы; по рецессивному — рахишизис, врожденный вывих бедра.

Проследить наследственное влияние при доминантной передаче заболевания, всегда проявляющейся в первом и последующих поколениях, нетрудно. При рецессивной передаче уродства роль наследственности проследить трудно. Наличие одного и того же уродства у членов одной семьи в какомлибо из поколений свидетельствует о наследственной передаче.

Биологическая неполноценность половых клеток. Биологическая неполноценность половых клеток может быть вызвана экзогенными факторами, такими, как алкоголизм, влияние ионизирующих излучений и др.

Роль фактора возраста. Существует мнение, что дети с врожденными пороками развития чаще родятся у более пожилых матерей. Однако влияние возраста матери доказано только в случаях болезни Дауна и при пороках центральной нервной системы вообще.

В заключение следует отметить, что характер порока развития определяется временем, в течение которого действует повреждающий фактор, и в меньшей степени — характером самого тератогенного фактора. Исходя из теории критических Периодов, полагают, что наибольшей ранимостью эмбрион человека отличается в стадии имплантации и в стадии плацентации. Однако развитие продолжается в течение всего внутриутробного периода, и доказано, что пороки развития головного мозга могут возникать в поздние сроки внутриутробной жизни. Таким образом, для выявления времени возможного вмешательства тератогенного фактора нужно знать критические периоды развития того или иного органа или системы.

Важным является при медико-генетической консультации установление наследственных и фенокопирующих случаев, так как при возникновении порока развития в результате наследственного предрасположения имеется значительная опасность для следующего ребенка, и, напротив, она очень мала при пороке развития, появившемся в результате воздействия внешних факторов. Этиологию развития порока установить не всегда легко. При этом часто прибегают к данным так называемого эмпирического риска. Эмпирический риск устанавливается на основании статистических данных о частоте появления этого же дефекта у детей, родившихся в семье после пораженного ребенка.

В настоящее время в значительной части случаев причина пороков развития остается неясной, однако успехи экспериментальной эмбриологии и молекулярной генетики позволяют рассчитывать на выяснение ряда вопросов этиопатогенеза уродств в ближайшие годы.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВРОЖДЕННЫХ ДЕФОРМАЦИЙ ВЕРХНЕЙ КОНЕЧНОСТИ

д.м.н. профессора Шведовченко И.В.